حذف یک پروتئین ناقص توسط مکانیسم سلولی در بیماری آلزایمر

تجمع پروتئین های ناقص Tau از ویژگی های برجسته بیماریهای عصبی مانند آلزایمر است. پروتئین های معیوب ، توده‌هایی را تشکیل می دهند که عملکرد مغز را مختل می کنند و سلول های عصبی یا نورون‌ها را می کشند.

اکنون دانشمندان مولکولی را شناسایی کرده اند که نقش مهمی در کمک به جلوگیری از ساخت پروتئین سمی Tau در مغز دارد. این مولکول ، که بنام پروتئین حفره دار دسته ۳۵ (VPS35) معروف است ، پروتئین های معیوب Tau را از سلولهای عصبی شناسایی و حذف می کند.

آزمایش کشت سلول های انسانی مکانیسمی را نشان می دهد که از طریق آن دانشمندان می توانند سطح پروتئین ناقص Tau را تنظیم کنند.

محققان دانشکده پزشکی Lewis Katz در دانشگاه temple در فیلادلفیا ، با استفاده از سلول های انسانی ، نشان دادند که آنها می توانند با تغییر سطح VPS35 ، ساخت Tau را کنترل کنند. آنها یافته های خود را در یک مقاله‌ی روانپزشکی مولکولی توصیف کردند.


بیشتر بخوانید : کاهش و افزایش سطح هورمون استروژن


به گفته‌ی پروفسور Domenico Praticò ، نویسنده ارشد مطالعه ، مدیر مرکز آلزایمر LKSOM ، بخش عمده ای از کارهایی که VPS35 انجام می دهد ، مرتب سازی و انتقال پروتئین های ناقص به قسمت های تخریب شده ، است.

این محقق و همکارانش همچنین دریافتند که اثر VPS35 در Tau به فعالیت کاتپسین D بستگی دارد ، کاتپسین D همان آنزیمی است که پروتئین ها را در سلول ها تجزیه می کند.

 

نورونها در برابر پروتئین های ناقص آسیب پذیر هستند

تا شدن صحیح پروتئین ها برای عملکرد سلول ها ضروری است. در صورت تاخوردگی نادرست ، آنها به درستی عمل نمی کنند و می توانند فرآیندهای حیاتی را مختل کنند. برای محافظت در برابر این اتفاق ، سلول ها دارای مکانیسم هایی برای پاکسازی پروتئین های ناقص هستند.

با این وجود ، تولید پروتئین های معیوب  باز هم اتفاق می افتد. نورونها به دلیل زیست شناسی بی نظیرشان ، مخصوصا در برابر رسوبات پروتئین آسیب پذیر هستند. این آسیب پذیری می تواند توضیح دهد که چرا تجمع پروتئین ناقص اغلب در بیماری های عصبی رخ می دهد.

Tau یکی از رایج ترین پروتئین ها برای تشکیل رسوبات سمی در مغز است. دانشمندان این وضعیت را Taupathy می نامند. مطالعات قبلی پیش از این تأکید کرده اند که مشکلات مربوط به VPS35 در بیماری آلزایمر رخ می دهد. این مطالعات همچنین نشان داده است که افراد مبتلا به آلزایمر در مغز خود دارای VPS35 کمتری هستند.

با این حال ، تا پیش از تحقیقات اخیر ، مشخص نبود که چگونه VPS35 با ساخت Tau ارتباط دارد. پروفسور Praticò می گوید که وی و تیمش تصمیم گرفتند تا مشخص کنند VPS35 در پاک کردن Tauهای ناقص در سلول چه نقشی دارد.

پروتئین Tau و عمل آن با نورون‌ها

 


بیشتر بخوانید : روز جهانی ماما ؛ فاکتور های کاهش‌ دهنده نرخ زایمان سزارین


کاهش VPS35 باعث افزایش ذخایر Tau می شود

این تیم برای مطالعه خود از بافت مغزی از افراد مبتلا به فلج فوق هسته ای پیش رونده (PSP) یا بیماری picks استفاده کرد. آنها این دو شرط را انتخاب کردند زیرا رسوبات پروتئینی سمی آنها فقط از پروتئین ناقص Tau ناشی می شود.

در مقابل ، مغز افراد مبتلا به آلزایمر تمایل به تجمع رسوبات دو پروتئین معیوب را دارد: بتا آمیلوئید و Tau. محققان دریافتند که سطح VPS35 در نمونه های PSP و Picks 50٪ کمتر از بافت مغزی افرادی است که بیماری عصبی ندارند.

در آزمایشاتی که بر سلولهای انسانی کشت یافته انجام گرفت ، آنها دریافتند که می توانند با تغییر سطح VPS35 مستقیماً میزان تشکیل Tau را کنترل کنند. علاوه بر این ، آنها دریافتند که این اثر به فعالیت کاتپسین D بستگی دارد. این اولین مطالعه ای است که نشان می دهد VPS35 در Taupathy نقش دارد.

 

کاهش ۵۰درصدی اتصالات سیناپسی

پس از آن ، این تیم تحقیقاتی در نمونه های موش آزمایشگاهی ، سطح VPS35 را با تجمع پروتئین Tau در مغزشان تغییر دادند. آنها نشان دادند که کاهش VPS35 باعث کاهش حافظه و مهارت های یادگیری حیوانات و اختلال در کنترل حرکت می شود.

هنگامی که محققان بافتهای مغزی حیوانات را مورد بررسی قرار دادند ، دریافتند که کاهش VPS35 باعث کاهش سیناپس در نورونها شده و به توانایی ارتباط آنها تا حد قابل توجهی آسیب میرساند‌.

حیوانات حدود ۴۰-۵۰٪ از “اتصال سیناپسی” خود را در نتیجه پایین آمدن VPS35 از دست دادند. این محققان پیشنهاد کردند که می توان دارویی را تولید کرد که عملکرد VPS35 را در بیماریهای عصبی احیا کند و این پرسه توسط آنها درحال بررسی و برنامه‌ریزی‌ است.

به پیشنهاد پروفسور Praticò ، هدف قرار دادن مکانیسم به جای آنزیم می تواند یک رویکرد مناسب تر باشد. به گفته‌ی او ،تجمع پروتئین Tau در سلول برای سیناپسها ، مکان ملاقات نورونها باهم و مبادله‌ی سیگنال ها ، بسیار مضر است.