عدم تعادل pH در مغز

عدم توازن pH در سلول های مغزی، سبب ایجاد بیماری آلزایمر می گردد!

دانشمندان علوم پزشکی جان هاپکینز ادعا می کنند شواهد جدیدی را مبنی بر یکی از علل ابتلا به آلزایمر، در اثر عدم توازن pH بین سلول های مجاور مغزی به نام آستروسیت، در گونه ای از موش های آزمایشگاهی یافتند.

آستروسیت ها وظیفه دارند تا پروتئین های بتا آمیلوئید [یک نوع پروتئین مضر و سمی می باشد که در اثر تجمع در مغز، سبب آلزایمر می گردد.] را از فضای میانی نورون ها بزدایند؛ همچنین شواهد های اخیر ثابت کرده که اگر فرآیند پاکسازی به درستی صورت نگیرد، تجمع پروتئین های مضر در اطراف نورون ها را به همراه خواهد داشت و سپس در نتیجه ی حرکت و حمله به سمت آمیلوئید های شاخص و مفید، موجب انحطاط سلول های عصبی می گردند که همه، نشان از ابتلا به بیماری نابودگر حافظه، یعنی آلزایمر می باشند.

پژوهش های جدید منتشر شده در مجموعه مقالات آکادمی ملی در تاریخ ۲۶ ژوئن گزارش می دهد، دانشمندان یک سری داروها را تحت عنوان هیستون دیاسکتیلاز (HDAC) که از عوامل پدید آورنده ی توازن pH در سلول های موش به شمار می آمد، بوسیله ی ژن های متنوع آلزایمر طراحی کردند.

آزمایش ها، مشکل عدم تعادل pH را با موفقیت حل نمودند و ظرفیت پاکسازی بتا آمیلوئید از سلول ها را افزایش دادند.

سازمان غذا و داروی آمریکا، استفاده از مهارکننده های HDAC را برای افراد مبتلا به انواع سرطان های خونی، مورد تایید قرار داده؛ درحالیکه مصرف آن ها را برای اشخاص آلزایمری رد نمودند.

آن ها هشدار دادند که بیشتر بازدارنده های HDAC قادر به عبور از سد خونی _ مغزی نیستند؛ درنتیجه، همین امر سبب شده تا استفاده ی مستقیم از داروها برای افراد دارای اختلالات مغزی، یک چالش مهم و قابل توجه به شمار آید.

دانشمندان می گویند که در حال طراحی آزمایش جدیدی می باشند تا ببینند آیا بازدارنده های HDAC، اثر یکسانی بر سلول های آستروسیت بیماران آلزایمری دارند یا خیر و همچنین به دنبال این موضوع هستند که آیا خواهند توانست HDAC هایی تولید کنند تا قادر به عبور از موانع باشند(؟)

با این وجود آن ها پذیرفتند که قبل از انجام آزمایش ها، باید پژوهش های بیشتری را به منظور تایید و توضیح رابطه ی دقیق بین پروتئین های آمیلوئیدی و بیماری آلزایمر انجام می دادند.

تا به امروز، هیچ دارو و درمان اثبات شده ای برای پیشگیری یا عدم ابتلا به نشانه های آلزایمر کشف نشده.

Rajin_Rao، استاد فیزیولوژی دانشکده ی پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، طی بیاناتی اظهار داشت:

«زمانیکه بیماری آلزایمر در شخصی تشخیص داده می شود، بسیاری از اعصاب، از قبل تا به این مرحله آسیب دیده اند؛ بنابر این برای انجام هر اقدام کمکی دیر است و به همین دلیل ما نیاز به تمرکز روی علائم اولیه ی آسیب شناسی داریم و نیز می دانیم، علم زیست شناختی و شیمیایی سلول های درونی، به عنوان یک عامل و فاکتور مهم قبل از شروع کاهش شناختی به شمار می آید»

تقریباً ۲۰ سال پیش، دانشمندان دانشگاه های نیویورک و جان هاپکینز کشف کردند، یک سری محفظه های مدور، به نام《Endosome》 که مواد و محصولات درون سلول ها را بسته بندی و با خود حمل کرده، در سلول های مغزی افراد مبتلا به آلزایمر بزرگتر بوده و به میزان بیشتری یافت می شوند.

Rao بیان می کند:

«این، مشکل اساسی اندوزوم هاست که می تواند منجر به انباشت پروتئین آمیلوئید در فضای اطراف نورون ها گردد.»

اندوزوم ها برای حمل و نقل بسته ها از جایی به جای دیگر، از پروتئین های محافظ یا نگهبانی استفاده کرده که به محموله های خاصی متصل اند و آن ها را از سطح سلول به جلو و عقب هدایت می کنند.

اینکه چطور و به چه میزانی، اتصالات صورت گرفته ی بین آن ها ادامه خواهد یافت، به مناسب بودن درجه ی pH درون اندوزوم ها بستگی دارد؛ یعنی، وجود یک تعادل اسیدی و بازی، که سبب شناور شدن اجزای درونی سلول به سمت سطح و بازگشت مجدد آن ها به درون سلول می گردد.

پروتئین هایی که مسئولیت حمل و نقل اتم های هیدروژن (پروتون) را به درون و بیرون endosome ها بر عهده دارند، در غشای آن ها جای گرفته و همانطور که می دانید تعداد پروتون های درون، تعیین کننده ی میزان pH می باشد.

هنگامیکه مایعات داخل محیط اندوزوم ها بیش از حد اسیدی شود، بسته ها در عمق و درون سلول ها به دام افتاده و در مقابل، زمانیکه محتویات اندوزوم ها قلیایی گشته بسته ها برای مدتی به منظور جذب پروتون و کاهش pH، به سطح سلول ها روی می آورند.

Hari prasad، دانشجوی فارغ التحصیل از دانشگاه جان هاپکینز، در پژوهش های خود روی این بیماری، به دنبال ژن هایی می گشت که در معرض تخلیه قرار گرفته بودند تا بتواند تعیین کند، آیا فرضیه ی عدم توازن pH در آلزایمر روی می دهد یا خیر(؟)

وی این موضوع را با مقایسه ی مغز افراد بیمار و سالم مورد بررسی قرار داد.

او طی مقایسه ی حافظه ی مغز ۱۵ نفر از بیماران مبتلا به آلزایمر با حافظه ی ۱۲ نفر از افراد دارای مغز سالم، دریافت که ۱۰ عدد از ۱۰۰ ژن غالب تنظیم شده، به پروتئین های شناور درون و بیرون سلول مرتبط اند.

در مجموعه ی مورد بررسی دیگری از نمونه های بافت مغز، از میان ۹۶ نفر فرد مبتلا به آلزایمر و ۸۲ نفر سالم، بیان ژن انتقال پروتون در اندوزوم ها، یعنی NHE6 به میزان تقریباً ۵۰% در افراد بیمار کاهش یافته بود.

عده ی NHE6 در سلول های افراد مبتلا و آستروسیت های دستکاری شده ی موش، برای انتقال ژن بیماری زایی آلزایمر در انسان، نصف تعداد همین نوع ژن نسبت به افراد سالم بود.

Prasad و Rao به منظور سنجش تعادل pH درون اندوزوم ها، بدون ایجاد هیچ گونه شکاف در سلول های آستروسیت، از یک سری پروب های حساس به pH استفاده نمودند که به وسیله ی endosome ها جذب شده و براساس درجه pH، انوار متفاوتی را از خود ساطع می کردند.

آن ها دریافتند که سلول های حاوی ژن بیماری زایی در موش، اندوزوم های اسیدی بیشتری (به طور متوسط pH= ۵/۳۷) را در مقایسه با سلول های فاقد این نوع ژن (به طور میانگین pH= ۶/۲۱) دارا بودند؛ و در واقع، یعنی به علت کاهش میزان پروتئین ها در سلول های فاقد ژن، pH به سمت قلیایی میل خواهد کرد.

Rao بیان کرد:

در صورت عملکرد ناصحیح NHE6، اندوزوم ها به شدت اسیدی شده و درون آستروسیت ها قرار گفته و درنهایت از انجام وظیفه اصلی شان در حذف پروتئین بتا آمیلوئید باز می مانند.

طی تغییرات ایجاد شده در ژن NHE6 [نوعی جهش به شمار می آید] ، بیماری آلزایمر در فرد پیشرفت کرده و به میزان بیشتری اشاعه و گسترش می یابد.

حال اگر همین ژن جهش یافته به صورت صفتی به اشخاص بعدی وراثت یابد، افراد نسل جدید در کودکی، دارای سندروم Chritianson شده و مغزشان با سرعت بیشتری رو به زوال خواهد رفت.

به علاوه Prasad و Rao دریافتند، فراوانی یک نوع از پروتئین ها به نام LRP1 که نقش جمع آوری سایر پروتئین های بتا آمیلوئید در خارج آستروسیت ها و ارسالشان به اندوزوم ها را برعهده دارد، نصف تعداد همین نوع (LRP1) در سلول های آستروسیت دستکاری شده ی موش به وسیله ی ژنوم انسان می باشد؛ البته اکنون، شکل تغییر یافته ی این پروتئین به APOE4 معروف است که به بیماری آلزایمر مرتبط می شود.

Prasad به منظور پیدایش راه حلی برای ترمیم عملکرد دوباره ی NHE6، به پایگاه داده های پژوهش روی مخمرها مراجعه کرد تا به این موضوع دست یابد که چگونه میتوان بیان ژن NHE6 را در مخمرها افزایش داد.

شایان ذکر است که این ژن در میان گونه های مختلف مگس ها، موش ها و آدمیان یکسان و کاملاً مشابه هم می باشد.

Prasad و Rao، نه گونه ی بازدارنده ی HDAC را روی آستروسیت های دستکاری شده ی موش ها همراه با ژن APOE4 در محیط کشت سلولی، مورد آزمایش قرار دادند و دریافتند، بسیاری از مهارکننده های HDAC، بیان ژنوم NHE6 را تامرحله ی الحاق با آستروسیت های فاقد ژن آلزایمر پیش بردند.

آن ها همچنین متوجه شدند که بازدارنده های HDAC، عدم تعادل pH درون اندوزوم ها را اصلاح نموده، LRP1 را به سطح سلول های آستروسیت بازگردانده و درنتیجه موجب پاکسازی پروتئین های مضر بتا آمیلوئید می گردد.