Cancer cells

آیا ژن‌ها روی درمان سرطان خون اثر می‌گذارند؟

سرطان خون وابسته به مغز استخوان و یا سرطانی که روی مغز استخوان اثر می‌گذارد، به سرعت پیش رفت می‌کند. علل به وجود آمدن این بیماری هنوز به طور کامل مشخص نیست. درمان متعارف برای این نوع از سرطان خون، شیمی درمانی است که بعضی از بیماران پاسخ بهتری به آن نشان می‌دهند. تحقیقات جدید به علت این مسئله می‌پردازد.

با توجه به تحقیقات اخیر، یافته هایی که در ژورنال JCI Insight به چاپ رسیده است، شیمی درمانی برای بیماران مبتلا به این نوع از سرطان خون(AML)، حدود ۴۰ تا ۷۰ درصد پاسخگو می‌باشد. اگرچه، نشانه‌های بیشتر از نصف بیماران بعد از سه سال عود می‌کند.

چه چیزی باعث می‌شود که بدن فردی نسبت به این نوع درمان پاسخ بهتری بدهد و چه بیمارانی کمتر در معرض عود کردن بیماری می‌باشد؟

دکتر Irum Khan و همکارانش در دانشگاه شیکاگو(UIC)،(متوجه شدند که)از هر تشخیص AML، سه نفر دارای جهش ژنتیکی به نام NPM1 هستند و این افراد کسانی هستند که پاسخ بهتری نسبت به شیمی درمانی نشان می‌دهند. در این تحقیقات بررسی کرده اند که چه گونه جهش ژن NPM1 به نفع شخص در بیماری AML است و همچنین به این مورد پرداخته اند که یافته‌های آن‌ها چه گونه به درمانی بهتر و پر بازده تر در این شرایط، منجر می‌شود.

جهش ژنتیکی کلیدی

با توجه به اظهارات محققین، ارتباط بین جهش ژنی NPM1 و پاسخ بهتر بیماران به درمان، توسط Andrei Gartel، پژوهشگری در دانشگاه UIC به همراه همکارانش در نظر گرفته شد. NPM1، پروتئین هایی به همین نام را کد‌گذاری می‌کنند که در عوض، فعالیت ها را تنظیم کرده و روی موقعیت پروتئین دیگری به نام FOXM1 تاثیر می‌گذارد. معمولا پروتئین NPM1، پروتئین FOXM1 را در هسته‌ی سلول نگه می‌دارد.

در بیماری سرطان، پروتئین‌های FOXM1، ژن های سرطانی خاص و یا ژن‌ هایی که با فعالیت خود نقشی در رشد سلول‌های سرطانی دارند را فعال می‌کند. بیمارانی که سطح پروتئین نام برده در بدنشان بالاست، پاسخ ضعیف تر و کم بازده‌ تری نسبت به درمان نشان می‌دهند. اگرچه، در افراد با جهش ژنی خاص در ژن NPM1، پروتئین FOXM1 از هسته‌ی سلول به بیرون و داخل سیتوپلاسم رانده می‌شود که می‌تواند روی فعالیت ژن اثر گذارد. بنابراین تضمین می‌شود که این پروتئین ایزوله است و نمی‌تواند با ژن های سرطانی بر هم کنشی داشته باشد.

این به این معنی است که کسانی که جهش ژنی NPM1 در بدن آن ها رخ می دهد به شیمی درمانی پاسخ بهتری می‌دهند همچنین بازده درمان برای آن ها طولانی تر است. با توجه به این نتایج، محققین دانشگاه UIC این فرضیه را دارند که اگر بتوانند ژن FOXM1 را در بیماران مبتلا به AML که جهش ژنی NPM1 و مزایای آن را ندارند، مسدود کنند، می‌توانند میزان پاسخ آن ها به شیمی درمانی را افزایش دهند.

چه گونه یک پروتئین می‌تواند روی درمان بیماری اثر گذارد؟

در تحقیقات جدید، Khan و Gartel به همراه همکارانشان تصمیم گرفتند که نگاه دقیق‌تری به مکانیسم عملکرد پروتئین‌های NPM1 و FOXM1 در بیماری AML داشته باشند. ابتدا آن ها به جمع آوری و آنالیز نمونه‌های مغز استخوان از سلول‌های ۷۷ نفر از بیماران با شرایط گفته شده، پرداختند. بررسی‌های پژوهشگران مهر تاییدی بر این فرضیه بود که حضور FOXM1 در هسته‌ی سلول رابطه‌ی مستقیمی با پاسخ ضعیف تر به شیمی درمانی دارد. دکتر Irum Khan اظهار دارد:

هنگامی که ما پیشینه‌ی بیماری اشخاص مختلف را بررسی نمودیم دریافتیم که کسانی که FOXM1 در هسته‌ی سلول های سرطانی آن ها حضور دارد، بازده درمانی کمتر و مقاومت بیشتر نسبت به شیمی درمانی داشته و در نتیجه میزان نجات یافتن آن ها از بیماری در مقایسه با بیمارانی که FOXM1 در هسته‌ی سلول‌های آن ها حضور ندارد، کاهش یافته است.

آن ها همچنین یافته‌های خود را در مدل‌های موش‌های آزمایشگاهی مبتلا به سرطان خون، آزمایش کردند. گروهی از موش‌ها را به گونه ای مهندسی کردند که میزان FOXM1 بیشتری در بدنشان تولید شود که این موجب تحریک پیشرفت این بیماری گردید. هنگامی که این موش‌ها با cytarabine(دارویی که در شیمی درمانی برای این نوع از سرطان خون استفاده می‌گردد)درمان شدند، پژوهشگران متوجه شدند که بازده درمانی این موش ها نسبت به گروه کنترل مبتلا به سرطان خون اما با میزان نورمال FOXM1  بسیار کمتر است.. دکتر Khan همچنین می‌گوید:

یافته‌های ما نشان می‌دهد که میزان بالای FOXM1 مستقیما باعث ایجاد مقاومت نسبت به شیمی درمانی می‌گردد که دقیقا با نتایج به دست آمده‌ی ما از میزان FOXM1 بیماران و  نتیجه‌ی درمان آن ها مطابقت می‌کند.

جست و جو برای درمانی بهتر

سرانجام، تیم تحقیقات، از محیط آزمایشگاه برای انجام آزمایشات روی سلول های سرطانی AML استفاده کردند، آن ها قصد داشتند که تاثیر‌گذاری دارویی جدید به نام ixazomib را آزمایش کنند. این دارو در حال حاضر برای درمان multiple myeloma که نوعی از سرطان خون است، به کار می‌رود. محققین مشاهده نمودند که داروی مذکور کارگر افتاد، مخصوصا اینکه پروتئین FOXM1 را از فعالیت در درون سلول‌ها باز می‌دارد.

همچنین هنگامی که Khan و همکارانش تلاش کردند که AML را همزمان با ixazomib و داروهای شیمی درمانی مخصوص درمان myeloid leukemia(مانند cytarabine و anthracyclines) بهبود بخشند، به این نتیجه رسیدند که سلول‌های سرطانی نسبت به درمان با شیمی درمانی نورمال و استاندارد، به میزان بیشتری از بین می‌روند. Gartel می‌گوید:

Ixazomib، هنگامی که به صورت همزمان به داروهای شیمی درمانی متعارف افزوده می‌شود، اثر و پاسخی مانند شیمی درمانی حاصل می‌گردد. او می‌گوید که ما باور داریم این مورد به دلیل جلوگیری کردن Ixazomib از فعالیت FOXM1 روی می‌دهد.

Khan تاکید می‌کند:

این یک نیاز واقعی است که باید به روش های جدیدی برای از بین بردن مقاومت به داروهای شیمی درمانی دست یابیم و  بیمارانی که این جهش ژنی مفید را ندارند، اغلب با آن دست و پنجه نرم می‌کنند.

به همین دلیل است که هدف گذاری بعدی پژوهشگران، امتحان کردن ترکیبات داروهای جدید می‌باشد. امید است که در آینده بتوانند این داروها را به بیماران مبتلا به AML و بیمارانی که پاسخ ضعیف تری به درمان‌ها نشان می‌دهند، تزریق کنند.

Khan اظهار دارد:

داروهایی که FOXM1 را غیر فعال می‌سازند، در ترکیب با داروهای استاندارد دیگر مانند Ixazomib، قاعدتا باید نتیجه‌ی بهتری حاصل نمایند. اما برای ثابت کردن این فرضیه باید حتما  کار درمانی بالینی انجام پذیرد.